임상현장에서 말하는 '유전자치료'와 '반감기연장제'

▲ 지난 9일 그랜드힐튼 서울호텔에서 열린 '2018 대한혈액학회 연구회 심포지엄'에서 혈우병 연구회 박상규 전임 회장(좌)과 관계자들이 발표를 경청하고 있다.

대한혈액학회는 11월 9일 그랜드힐튼 서울호텔에서 '2018 연구회 심포지엄'을 개최했다. 이날 학술대회는 종전 혈액학회의 '추계 학술대회'를 대신해 학회 내의 6개 연구회별 심포지엄으로 진행되었다. MPV(골수증식종양), VTE(정맥혈전색전증)등 혈액학 주요분야와 함께 혈우병도 한 세션으로 다루어져 학계와 관계자들에게 뜨거운 관심을 모았다.

학회장의 한 켠 홍보부스 존에는 혈우병 치료제를 다루는 노보노디스크, 녹십자, 샤이어, 화이자제약을 비롯한 제약업계 관계자들이 나와 주력 치료제와 향후 연구방향에 대해 홍보했다. 더불어 혈우병 제제를 곧 국내 도입할 것으로 알려진 JW중외제약, 사노피젠자임 등의 부스도 활발히 활동하고 있어 눈에 띄었다.

▲ 혈우병A와 혈우병A 항체환우에게 적용될 치료제 '헴리브라'의 국내 도입을 준비하고 있는 JW중외제약(우)의 홍보부스

오후 1시 40분부터 진행된 혈우병 세션의 주요 내용은 다음과 같았다.
 

<크리스퍼 유전자가위를 활용한 유전자 편집> (Genome editing using CRISPR)

한양대 화학과 배상수 교수는 "2013년 크리스퍼 유전자가위가 개발된 이후 이후 유전자 편집의 역사가 눈부시게 발전하고 있고 세계적으로 경쟁이 가속화되고 있다"면서 "혈우병의 경우 체외(Ex vivo) 교정의 방식으로 돌연변이 유전자를 정상으로 돌리는 방식이 연구중이다"라고 발표했다. 또한 "이는 혈우병 뿐만 아니라 많은 희귀질환을 근본적으로 치유할 수 있는 획기적인 방식으로 의학계에서 가장 권위있는 학술지 중 하나인 뉴잉글랜드저널오브메디신(NEJM)에 두차례나 실리면서 국내 유전자가위 연구진에 대한 관심과 응원도 늘어나고 있다"고 밝혔다.

배상수 교수의 발표 후 질의시간에 한국혈우재단 유기영 원장은 "유전자교정이 성공했던 혈우병 intron1 역위의 경우는 매우 드문 것인데, 대부분을 차지하는 intron22 역위도 교정이 가능한가"라는 질문에 "Ex vivo 방식은 여러 유전자 교정 중 성공적으로 교정된 것을 선택해 이식하는 방식이므로 가능하다"면서 "AAV에 실어서 투여하는 방식보다 부작용이 적다"고 답했다.

<혈우병 유전자치료 : 임상적 측면> (Gene therapy for hemophilia : clinical perspectives)

경희의대 한재준 교수는 "2010년까지 초기 아데노연관바이러스(AAV)를 매개로 한 유전자치료 연구는 응고인자 수치를 올리는 데에 큰 성과를 거두지 못했으나 AAV에 대한 면역반응에 대한 유의미한 결과를 이끌어냈다"라고 밝히면서 "AAV 디자인을 개량해 2011년과 2014년 NEJM에 실린 결과에서는 투여 후 낮은 수준이지만 8년동안 9인자 활성도가 유지되는 것으로 나타나고 있다"고 말했다. 

더구나 "최근의 Padua 방식 연구에서는 1년 이상 30%정도 9인자가 유지되는 것으로 성공적인 결과를 내고 있고 10명 중에 2명만 AAV 면역반응을 보였다"면서 "8인자 또한 투여 1년 후까지 100%가 넘는 수치 상승을 보이고 있다"고 발표했다. 그는 "항체환자에 대한 면역관용을 얻는 (항체치료) 방법으로도 유전자치료가 고려될 수 있다"고 말했고 "아직까지 여러 한계가 있지만 곧 이를 극복하고 가까운 미래에 유전자치료가 혈우병을 이기는 대안이 될 수 있을 것으로 본다"고 마무리했다. 

<반감기연장치료제와 다양한 임상시험> (The diverse class and manufacture of extended half life products)

계명의대 심예지 교수는 반감기연장된(EHL) 8인자, 9인자 제제의 임상시험 데이터에 대해 발표했다. 심 교수는 "EHL 8인자는 연장 방식에 따라 '페길화'된 제제와 'Fc융합' 제제로 나눌 수 있는데 두 제제 사이에 큰 차이 없이 약 1.5배의 반감기 연장효과를 보였다"라고 전하면서, "EHL 9인자는 Fc융합 방식으로 2.5배 가량의 반감기 연장 효과를 보여 유의미한 성과를 내고 있다"고 밝혔다.
 

<반감기연장치료제의 실제 임상적 적용> (Clinical application and reality of extended half life products : factor VIII and IX)

한국혈우재단의원 유기영 원장은 "혈우재단의원에서 EHL 처방을 시작한 게 이번달부터 3명이 전부여서 해외에서 발표된 논문을 위주로 이야기하겠다"고 양해를 구하며 발표를 시작했다. 

유기영 원장은 "12세 미만의 환자에게는 '알부민결합' 방식을 제외한 다른 EHL제품은 반감기가 12시간 정도로 그리 길지 않기 때문에 주1회 요법은 적절하지 않을 수 있다"고 했다. "외국 통계상 EHL로 전환하는 이유는 주사횟수를 줄이고자 하는 이유가 가장 컸고, 바꾸는 것을 의사가 아닌 환자나 가족이 제안한 것이 대부분이었다"고 전했다. 

전환하는 것을 고려해야 할 대상 환자로는 안정적으로 예방요법(노출횟수 50회 이상)을 하고 있는 어린 환자, 주사 순응도가 떨어지는 환자, 혈관 접근이 쉽지 않은 환자 등을 꼽았다. 50 주사횟수 이하나 항체 위험이 있는 경우는 전환을 삼가야 한다고 했다. 

또한 "90년대 이후 모든 의약품에 있어 단 14개 제품에 대해서만 페길화가 허용됐는데 장기간, 소아환자에 대한 사용 데이터는 아직 없으므로 관심있게 봐야 한다"고 발표했고, "미국 내에서는 EHL 사용량이 늘면서 총 치료비용이 8인자의 경우 2.36배로, 9인자의 경우 1.97배로 늘어나고 있는데 우리나라에서 이 비용 문제를 어떻게 해결할지도 이슈이다"라고 밝히면서 세션이 마무리됐다.

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혈우병 세션 이후 진행된 혈우병 연구회 총회에서는 박상규 울산대 교수가 회장 임기를 마무리하면서 신임 회장으로 김순기 인하대 교수가 선출되었다. 김순기 신임 회장은 "이번 회기에 연구회장을 맡게 되어 어깨가 무겁지만, 선배님들, 동료 및 후배님들의 협조를 얻어서, 모임을 잘 유지하고 발전하도록 노력하겠다"고 밝히면서 "또한 환자 단체와도 소통을 원활히 하여 출혈질환자의 삶의 질을 높이는데 기여한다면 더 없는 보람일 것"이라고 말했다.

한편, 2019년 대한혈액학회 춘계 학술대회는 혈액학의 세계적 석학들을 초청해 국제혈액학회(iCKSH) 형태로 3월 14일부터 16일까지 서울 그랜드워커힐호텔에서 진행될 예정에 있다.

▲ 혈우병 연구회 신임 회장으로 선출된 인하대 소아청소년과 김순기 교수가 발표자에게 질의하고 있다.

[헤모라이프 김태일 기자]