세포 기반 유전자 치료제, 혈우병 장기 치료제의 가능성 제시

최근 유전자 치료에 대한 안정성과 그 유지 기간에 대한 논란이 계속되고 있는 가운데, 세포 기반의 유전자 치료법이 쥐 실험에서 안정적이고 장기간 FVIII을 생산하는 새로운 치료법의 가능성을 열어주는 연구 결과가 발표되었다.

▲ AAV를 이용한 유전자 치료에 이어 세포 기반 유전자 치료법에 대한 연구 내용들이 속속들이 발표되고 있다.

이 연구에서는 혈우병 A형 환자에게 부족한 기능성 8번 응고 인자(FVIII)를 체내에서 생산하도록 유전적으로 조작된 혈관내피 전구세포 및 줄기 세포를 이용한 세포 치료법이 혈우병 A형 환자에 대하여 안정적이고 장기적으로 적용이 가능한 치료법이 될 수 있다고 쥐를 이용한 실험 연구에서 밝혀졌다. 이 연구 결과에 따르면 FVIII를 발현하도록 조작된 사람의 태반과 제대혈 세포 이식으로 혈우병 A형과 비슷한 장애가 있는 쥐의 출혈 시간이 짧아지는 것으로 나타났다.

이러한 연구 결과는 혈우병 A형 환자에게 중요한 의미를 전달 할 것으로 예상된다. 세포 기반 유전자 치료법은 한 번 사용하고 없어지는 FVIII를 충분한 시간 동안 체내에 남아있지 않는 기존의 치료법을 대체할 것으로 예상된다. 이 연구는 “제대혈 내피 콜로니 형성 세포와 태반 간엽 기질 세포의 신생아 공동 이식으로 혈우병 A형의 잠재적 장기 치료에 관한 연구”라는 제목으로 ‘줄기 세포 연구 및 치료’ 저널에 발표되었다.

기존의 혈우병 치료제(혈장이나 유전자 재조합 FVIII)는 혈우병 환자에게 출혈을 멈추고 예방하는 용도로 기대 수명의 연장과 삶의 질을 향상시키는데 일조하였지만 높은 비용과 평생 혈관 주사를 맞아야 하는 불편함, 그리고 높은 응고 인자의 수준을 유지하기 힘들다는 점 등이 치료법의 단점으로 지적되고 있었다.

이에 이러한 단점을 해소하기 위하여 ‘아데노 관련 바이러스(AAV) 벡터’라는 바이러스성 매개체를 이용하여 FVIII를 생산하는 치료 방법인 유전자 치료법에 많은 제약사들이 뛰어들고 있다. 예를 들어, ‘상가모 제약(Sangamo Therapeurics)’ 및 ‘화이자(Pfizer)’의 ‘SB-525’나 ‘uniQure’의 ‘AMT-180’, ‘바이오마린(BioMarin)’의 ‘BMX270’ 등 많은 회사들이 다양한 유전자 치료법을 개발, 임상 시험에 많은 노력을 기울이고 있다. 하지만 이러한 유전자 치료법도 장기적인 효과가 아직 확실하게 밝혀지지 않았으며, 이미 1/3에 해당되는 환자가 이러한 AAV에 대하여 항체를 가지고 있고, 줄어든 활성 응고 인자를 위한 재치료에 대한 어려움 등이 문제로 지적되고 있다.

하지만 세포 기반의 유전자 치료법은 이러한 바이러스를 매개체로 하여 인체에 투입되는 것이 아니라 FVIII을 생산하는 유전자를 가진 세포를 환자의 몸 외부에서 제작되어 환자에 세포 형태로 투입되는 형식으로 진행된다. 이러한 기술을 구현하기 위하여 ‘태반 기반의 간엽 기질 세포(PMSCs, Placenta-derived Mesenchymal Stromal Cells)’와 ‘내피 집단 형성 세포(Endothelial Colony-Forming Cells)’가 세포 기반 유전자 치료를 위한 방법의 선택 후보로 여겨지고 있다.

ECFC는 우리 몸의 FVIII인자의 주요 공급원인 혈관을 형성하는 내피 세포이다. 이 세포가 체외로 실험실에서 격리되면 ECFCs를 신속하게 복제하는 기능이 있는 세포이다. PMSCs는 중간엽 줄기 세포의 한 유형으로 ‘다양한 질병과 상태에 대한 줄기 세포 치료제로 잘 확립된 세포군’이라고 연구진은 말하고 있다.

과거에 이러한 방법을 이용한 치료가 실제 적용이 어려운 문제점으로 이식된 세포가 환자 신체 내부에서 응고 인자를 생성하는 시간이 너무 짧았다는 것이 있었다. 연구자들은 이러한 문제를 해결하기 위하여 응고 인자 생산 세포를 혈우병 A형 환자 체내에 장기간 생착 시킬 수 있는 방법으로 새로운 이중 이식 프로토콜을 테스트하였다.

연구자들은 인간 장기에서 폐기된 태반으로부터 PMSCs를, 제대혈로부터 ECFCs를 수집하였다. 이렇게 수집된 세포들은 ‘렌티바이러스 기반 유전자 치료법’ 기술을 이용하여 FVIII를 생성하는 세포들로 유전적으로 조작되게 된다. 유전적으로 변형된 이 세포들을 단독, 혹은 면역이 있는 쥐에 이식하여 세포들이 체내에서 오랫동안 지속되는지를 확인하였다.

▲ 성체가 된 쥐보다 어린 쥐에서 더 좋은 효과를 보여주어 신생아 수준에서의 치료의 가능성을 열어준 결과가 발표되었다.

그 결과 PMSCs와 ECFCs의 공동 이식은 최소 6개월동안 쥐의 몸에서 FVIII를 안정적으로 생산하면서 최고의 이식 세포로 정착하는데 성공하였다. 심지어 성체가 된 쥐보다 태어난지 몇 일 밖에 되지 않는 어린 쥐들에게 더 효과적으로 이식되는 것을 확인할 수 있었다.

이러한 관찰을 기반으로 연구자들은 FVIII의 활성화 수치가 1% 미만인 혈우병 A형 쥐 모델(생후 2주된) PMSC-ECFC 조합 이식을 실시하였다. 이후 절단 실험에서 공동 이식법을 적용한 쥐들은 2/3 이상의 혈액 손실을 줄이는데 성공하였다. 이러한 연구 결과는 공동 이식법을 이용한 쥐들이 더 빠르게 혈전을 생성한다는 의미이다.

연구원들은 “신생 아기에게 PMSC와 ECFC를 공동 이식하는 것으로 안정적이며 장기적인 혈우병 A형의 치료가 될 수 있으며 이러한 결과는 혈우병 A형 치료에 대하여 세포 기반 유전자 치료가 매우 희망적이라는 것을 보여주었다.”라고 말하였다.

[헤모라이프 황정식 기자]