비바이러스성 유전자 치료, 혈우병A 적용 가능성 발견

제너레이션 바이오(Generation Bio)는 자체 조사 비바이러스성 유전자 치료 플랫폼이 생쥐 및 비인간 영장류를 대상으로 한 실험에서 응고 단백질인 8인자의 수준을 증가시킬 수 있음을 보여주는 새로운 데이터를 발표했다.

이 자료는 올해 말 임상 개발을 위한 최종 치료법의 선정을 뒷받침한다고 회사측은 보도자료를 통해 전했다.

혈우병A는 응고 단백질을 만드는 유전자의 돌연변이로 인해 8인자가 없거나 결함이 있어 유발된다. 개념적으로 혈우병A의 유전자 치료 목적은 정상적으로 기능하는 유전자를 이용하여 8인자를 생산하도록 하는 것이다.

현재 개발중인 대부분의 유전자 치료법은 개량된 바이러스를 사용하여 정상 8인자 유전자 전달한다. 그러나 이 접근법에는 비용 및 안전 문제를 포함한 몇 가지 단점이 있다.

제너레이션 바이오는 바이러스 대신 세포 표적 지질 나노입자(ctLNP) 시스템을 통해 전달된 폐쇄형 DNA(ceDNA)를 사용하며, 기본적으로 N-아세틸갈락토사민(N-acetyl galactosamine)이라는 분자를 포함하는 지방 분자로 특수 코팅이 된 DNA가 간 세포로 들어갈 수 있도록 사용된다. 제너레이션 바이오는 이전에 플랫폼 개발을 촉진하기 위해 1억 1천만 달러의 자금을 지원받았다.

혈우병A의 증상을 모방하도록 설계된 생쥐에 이 유전자 치료를 시행하면 인간의 8인자생산이 투여량과 비례해 증가한다고 보고했다. 0.5mg/kg 용량으로 치료를 받은 생쥐는 10일 후 8인자의 수준이 정상치의 평균 9%를 나타냈다. 1mg/kg 선량은 정상치의 16%, 2mg/kg 선량은 정상치의 23%를 나타냈다.

제네레이션 바이오에 따르면, 생쥐에서 볼 수 있는 효과는 중증 출혈을 예방하는 한계치(정상적인 응고 단백질 활동 수준의 5%)에 해당되거나 그 이상이었다.

또 다른 실험에서는 인간이 아닌 영장류를 대상으로도 실험했는데, 이는 쥐보다 인간과 생물학적으로 더 유사한 것이다. 2mg/kg 용량으로 치료한 5일 후, 쥐에서는 8인자의 수준이 정상치의 약 3%, 영장류에서는 1%를 보였다.

종에 따른 이 결과의 차이는 다른 LNP 기반 시스템에서 보고된 것과 결과와 유사했다고 제너레이션 바이오는 밝혔다.

2mg/kg(가장 높은 선량)의 치료는 인간이 아닌 영장류와 쥐 모두 부작용이 발견되지 않았다.

"이러한 데이터는 바이러스 활용 유전자 치료의 한계를 극복하고 새로운 종류의 유전의학을 정립할 수 있기에 우리에게는 중요한 이정표가 될 수 있다." 라고 제너레이션 바이오의 CEO인 지오프 맥도너프(Geoff McDonough)는 말했다.

제너레이션 바이오는 다른 혈우병B 유전자 치료법을 통한 한 번의 투여만으로도 쥐에게서 내구성이 있는 9인자의 발현이 이뤄졌으며 단백질의 발현이 투여 후 수개월 동안 지속된다고도 보고했다. 9인자는 혈우병B 환자에게 누락되었거나 결함이 있는 단백질이다.

또한 최초 투여 5주 후 재투여는 생쥐의 9인자 활동 수준을 초기 5-10%대의 수준에서 재투여 후 최대 10-20%까지 증가시키는 것으로 나타났다. 특히, 인체의 면역 체계는 바이러스에 처음으로 노출되면 즉각적으로 반응을 일으키기 때문에 바이러스 기반 치료에서 일반적으로 재투여는 불가능하다.

"우리는 전임상 연구에서 내구성, 적정성 및 재투여를 포함한 유전자 치료의 주요 특징과, 간 지향적인 새로운 ctLNP의 역할에 대해 입증했다. 우리 제품의 목표 조건과 일치하는 쥣과 동물의 예측 가능한 단백질 발현 수준을 가지고, 올해 혈우병A 프로그램을 시작할 예정이다"라고 맥도너프는 말했다.

제너레이션 바이오의 과학 책임자인 마리사 스탠튼(Marisa Stanton) 박사는 "비바이러스성 유전자 치료는 40년 이상 과학자들에게는 달성하기 힘든 목표로 존재해왔다. 오늘날의 데이터는 처음으로 이러한 목표를 달성하기 위한 중요한 토대가 될 것이다"라고 전했다.

"지질 나노입자는 인간이 아닌 영장류에서 환자에 이르기까지 놀라울 정도로 종 번역을 예측 가능하게 보여주었다. 우리는 ceDNA 개발 구조를 사용한 높은 수준의 인자 발현과 ctLNP 전달 시스템이 쥐와 인간이 아닌 영장류를 대상으로 한 실험에서 유전자 치료에 대한 중요한 데이터를 생성할 수 있을 것이라고 생각한다."라고 스탠튼은 전했다.

[헤모라이프 육연희 기자]