'헴리브라 개발' 미도리 시마 교수 "일본 시판후 7년 데이터 안전성 말해주고 있다"

JW중외제약은 18일 세계 최초의 피하투여형 비응고인자 혈우병치료제 '헴리브라'의 국내 런칭을 앞둔 지난주, 헴리브라 개발과 임상시험에서 주도적 역할을 담당했던 일본 나라현립의대 미도리 시마(Midori Shima) 교수와의 미디어인터뷰를 주관했다.

시마 교수와의 온라인 인터뷰 일문일답을 게재한다.

▲ 헴리브라 개발과 임상과정을 주도했던 일본 나라현립의대 미도리 시마 교수는 12월 7일 국제적 헴리브라 사용경험을 공유하기 위해 국내 언론과의 미디어 인터뷰를 가졌다.

Q. 한국의 혈우사회 구성원들에게 본인의 소개말씀 부탁드립니다.

- 안녕하세요. 나라현립의대 혈전지혈연구센터장과 의학부장을 맡고 있는 미도리 시마입니다. 1979년부터 얼마 전까지 동대학 소아과 교수로 재직하면서 혈우병을 미롯한 출혈성 질환의 진단과 치료, 연구를 진행해 왔습니다. 그 기간 중 미국 캘리포니아대학 스크립스 연구소(세계 최초 활성형 항체제제 개발) 에서도 2년 반 동안 유학을 하기도 했으며 2017년부터 3년간 일본혈전지혈학회 이사장직을, 2018년부터는 국제혈전지혈학회 이사직을 수행하고 있습니다. 한국 혈우병 전문의 선생님들과도 친교가 있어 적극적으로 협력하며 매년 동아시아 혈우병포럼도 개최하고 있습니다.

Q. 헴리브라가 일본과 서구권을 넘어 본격적으로 한국을 비롯한 아시아 지역에서 사용되기 시작하고 있습니다. 이에 대한 의미를 어떻게 바라보시는지요.

- 사용이 확대되고 있다는 것을 굉장히 기쁘게 생각합니다. 헴리브라는 반감기가 약 30일로 매우 길고 피하투여가 가능하며 무엇보다 혈우병A 항체 유무와 관계 없이 대약 약15% 상당의 8인자 수치를 유지할 수 있다는 이점이 있습니다. 이와 같은 특징 때문에 지금까지 8인자 환자들의 미충족 수요를 한 번에 충족시킬 수 있느 잠재력을 가지고 있다고 생각합니다. 실제로 이를 사용하고 있는 환자와 가족들의 삶의 질이 비약적으로 상승되었습니다.

Q. 헴리브라의 실제 사용에 대한 일본 의료계와 환자들의 반응은 어떤가요? 환자에게 직접 들은 코멘트도 있다면 소개해주시겠습니까?

- 일본 전역에서 혈우병 치료 의사들과 심포지움을 통해 반응을 듣고 있는데 환자들의 삶의 질이 개선되고 있다는 이야기가 가장 많습니다. 일상생활에서의 많은 제약이 있었는데 출혈이 줄어들었고, 근육 강화 운동 등도 활발하게 할 수 있게 되었다고 들었습니다. 또한 항체, 비항체를 가지지 않는 최초의 피하주사 방식으로 1주~4주에 한 번만 투여해도 되는 점은 환자 뿐만 아니라 가족들의 삶도 혁신할 수 있도록 돕고 있습니다. 

Q. 개발과 임상시험과정에서 가장 어려웠던 부분과 고민되었던 것은 무엇이며, 현재 그러한 고민은 해결되었나요?

- 초기 개발과정에서 APTT를 극단적으로 단축하는 것을 발견하고 대단한 항체라는 사실을 확인했습니다. 그러나 나라현립대학에서 포괄적 실험시 그렇게까지 결과 나오지 않아 괴리가 있었고 동물실험에서 기대한 만큼 효과가 올라가지 않아 한차례 연구가 중단된 적도 있었습니다. 측정방식의 어려움 때문이었은데, 최근에는 항체의 혈중 농도를 측정하는 방식도 개발되고, 미국에서는 또 다른 방식의 모니터링도 가능하게 되어 이같은 문제는 어느 정도 해소가 되고 있습니다. HAVEN1 임상시험에서 혈전증 발생의 문제도 발생했었는데, 로슈와 많은 협의를 진행했고 일본 후생노동성과도 시험 지속 여부를 심각하게 상의했습니다. 그런데 이 이슈의 모든 증례가 apcc 제제를 고용량, 장기간 사용했단 사실을 확인할 수 있었습니다. 그래서 헴리브라 임상 중 출혈시에는 apcc제제 대신 활성7인자를 활용하도록 했고 출시 이후에도 이러한 권고사항은 철저히 지켜지고 있습니다. 비항체 환자에서는 부작용 증례가 확인된 바 없었습니다.

Q. 헴리브라 사용 시 적절한 예방요법이 유지되고 있는지를 확인할 수 있는 방법은 무엇인가요?

- 헴리브라는 기존의 8번응고인자제제와 달리 활성형 8인자를 활용하는 항체의약품입니다. 따라서 일반적인 8인자 측정법으로는 측정이 어렵습니다. 헴리브라는 APTT(혈액응고시간)을 혁신적으로 단축하는 효과를 내며 임상시험에서는 헴리브라의 혈중 농도를 측정하는 방식으로 약효를 측정했습니다. 최근에는 앞서도 말했듯이 헴리브라의 농도와 효과를 손쉽게 측정할 수 있는 방식이 개발되어 일반 검사실에서도 측정이 가능해졌고 이러한 기술은 점차 보급될 예정입니다. 일반 헴리브라는 1~4주 투여 중 간격을 선택할 수 있으므로 투여를 잊지 않도록 하는 것 중요한데 반감기가 30일정도이기 때문에 투여를 잊더라도 원활히 예방효과를 기대할 수 있습니다. 문진이나 환자의 자발적 주사일지 작성이 중요해서 일본에서는 투여일지를 확인하는 것이 의무적으로 지켜지고 있습니다.

Q. 헴리브라를 사용하는 중에도 inhibitor를 보유한 혈우병A 환자의 면역관용요법은 필요하다고 보시나요?

- 헴리브라 사용시 일반적인 출혈이 많이 줄기 때문에 8인자제제를 투여하는 경우가 거의 없지만 외상 치료시 8인자 투여하기 때문에 항체 발생 가능성을 완전히 배제할 순 없습니다. 한번 헴리브라로 치료가 익숙해지면 다시 정맥주사 투여 권하기 어렵지만 항체를 가진 환자 중 성공 가능성이 높은 환자들에게 면역관용요법을 시도하는 것이 국제적인 트렌드이긴 합니다. 현재 헴리브라 투여중에 면역관용요법을 병행하는 임상시험이 진행되고 있는데 중간 보고에서 유효성과 안전성이 확인되고 있습니다. 다만 두 치료를 병행하면서 발생되는 의료 경제적인 문제는 있을 수 있습니다.

▲ 미디어 인터뷰는 '줌'을 통해 실시간으로 일본과 한국을 연결했다.

Q. 최근 fitusiran의 글로벌 임상시험이 다시 보류되었는데요, 신약 개발에 있어 이런 어려운 지점을 어떻게 극복할 수 있을까요?

- 굉장히 어려운 질문인데요, 일단 비임상시험에서 효과나 병용약과의 영향을 면밀히 검토하는 것이 좋다고 생각합니다. 안전성에 있어서도 어떤 이벤트가 발생할지 알 수 없기 때문에 신중하게 디자인하고 장기간의 관찰기관을 갖는 것 중요합니다. 임상시험에 있어서 전문의 중심이어야 하는데 메이커 주도로 진행되다 보면 현장의 목소리가 반영되기 어려워 전문의 간의 연계가 반드시 필요합니다. 추가적으로 임상시험에 참가하는 의료진과 시설의 퀄리티가 성공요소 중 하나인데 충분한 경험이 있는 분들이 참여하지 않으면 데이터 관리와 환자 커뮤니케이션에 문제가 생기기 때문에 이 부분도 중요하다고 생각합니다.

Q. 헴리브라의 개발로 연구팀이 여러 상을 수상하셨던 것으로도 알고 있는데 소개해주시겠습니까?

- 우선 2016년도 세계혈우연맹의 아로시니어스 상을 수상했고요, 2018년 10월 일본 혈액학회상을 수상했습니다. 그리고 올해 10월에 제4회 바이오인더스트리 대상을 수상했습니다.

Q. 일본에서 헴리브라로 치료할 수 있는 병원은 몇 곳이나 있나요?

- 일본 전국 어느 병의원에서나 헴리브라 처방이 가능하지만 진료기관 간 격차가 있을 수 있습니다. 때문에 일본 전역의 진료연계구상 하에 지역 블록 거점병원이 있고 이곳에서 진료 연계를 통해 전국에 고르게 치료 접근성을 보장하고 있습니다. 어느 병의원에서나 헴리브라로 치료받을 수 있고, 다만 항체가 있는 환자의 경우 위에서 말한 거점 '도입시설'에서 첫 처방을 시작해야만 하는 제한이 있습니다.

Q. 로슈에서 업데이트된 적 있는 헴리브라 사용환자의 사망사례 등이 자칫 오해를 불러올 수도 있다는 의견에 대해서는 어떻게 생각하시는지요.

- 일본에서도 그 보고에 대해 오해하는 사례가 있었습니다. 다른 혈우병제제 회사들의 경우 그렇게까지 사망사례를 자발적으로 공개하는 사례는 없었는데 로슈는 모든 정보를 너무 지나치게 공개하는 시스템을 가지고 있는 것 같습니다. 저도 사망에 대한 구체적인 사유를 배제하고 인원수만을 공지하는 것이 오히려 환자나 관계자들을 당황스럽게 할 수 있어서 사실은 반대했었습니다. 중요한 것은 사망사례의 원인과 과정을 정확하게 공유하는 것인데, 그 발표 이후 전문의들의 논문을 통해 케이스 마다의 사망 원인이 헴리브라와 인과관계가 없는 것으로 확인되고 있습니다. 안전성에 대한 정보를 공유하는 것은 중요하지만 지나치게 사망 인원수만 강조되는 것은 잘못된 풍조라고 생각합니다.

Q. 마지막으로, 한국의 혈우환자들에게 전하고 싶은 메시지 부탁드립니다.

환자분들께 먼저 말씀드리자면, 고령 환자들의 경우 자가주사가 어려워지는 때가 올 수 있는데 그런 환자들에게도 헴리브라는 편하게 피하투여를 할 수 있다고 생각합니다. 두개 내 출혈과 관절 출혈을 방지할 수 있는 장기적인 효과도 기대할 수 있고 가족들의 삶의 질도 개선할 수 있기 때문에 한국에서도 헴리브라가 일반적인 치료제로서 전 연령에 장기 투여될 수 있기를 기대하겠습니다. 

의료 관계자분들은 안전성에 대한 우려가 가장 크다고 할 수 있겠는데요, 이제 헴리브라 임상시험의 장기 안전성 시험결과가 업데이트되고 있습니다. 일본에서 7년 정도 가장 오랫동안 사용이 됐고 시판후 데이터가 보고되고 있는데, 이 중간 결과를 보더라도 임상 초기 보고됐던 이슈 이후에 헴리브라와 직결된 안전성 문제는 없었습니다. 따라서 많은 의료 현장에서 헴리브라가 시도되고 환자들의 직접적인 삶의 질이 개선된 사례가 나누어 질 수 있다면 좋겠습니다.

▲ 미도리 시마 교수 약력

[헤모라이프 김태일 기자]